在过去50年中，纳米和微系统工程领域的新兴技术发展为神经科学研究提供了强大的工具。但是，只有少数的神经植入物能够转化成临床应用。一项神经科学技术的转化，就是从实验室到病床，再从病床到实验室，这是一条很长的路。

　　德国弗莱堡大学生物医学微技术系的托马斯斯蒂格利教授在以下这篇综述中讨论了神经科学转化研究所面临的挑战和机遇。brainnews编辑部简要编译，一起学习。

　　图1：影响转化研究的主要方面

　　(A)科学想法：科学想法与医学知识和工程学的创新结合;

　　(B)模式系统：适用于各种体型动物的仪器设计和开发

　　(C)再现性：仪器的再现性生产和稳定的制备工艺

　　(D)经济：成功研发新产品需要大量时间和金钱

　　老龄化社会的出现，使得脑疾病的治疗挑战和医疗支出正成为一个突出的问题。神经科学新发现和开发神经技术设备的相关研究论文也越来越多。一些转化成果也颇有成效，比如利用“电子药片”破译语言系统，恢复听力和深部脑刺激的人工耳蜗，视觉植入物，电刺激诱导瘫痪者和截肢病人的感觉传递等。有很多看起来不错的动物研究和临床试验结果证明了新的方法理念，但是只有其中的少数能够应用于临床，成为创新意义上的标准治疗方法。

　　神经植入物的转化研究受到了四大因素的影响(图1)。我们怎么样才能产生绝妙的科学想法?才能将从动物模型的概念性证明转化成临床研究甚至产生成熟的医疗设备?

　　基础研究和转化研究是否矛盾?

　　神经科学研究由假设驱动，而神经技术则是为了证明概念的可行性，两者并不矛盾，但不意味着概念具有转化的潜力。由于患者的期待，基础研究和转化研究之间的交流应该清晰而诚实，说明现实发生的可能性和限制性。

　　在很多研究中，只有少量探针的概念性验证研究通常不打算证明它的可信度和可重复性，只是希望能够首次证明它们具有特定效果，并在高分期刊中发表文章。设计和开发能够与神经系统长期接触的神经探针则需要遵循不同的目标说明，对于生产材料和仪器设计等方面都要求控制质量，而在短期研究中所忽略的缺陷和不足却会使探针在长期研究中无法获得预期成效。建立良好的制造技术，有严格彻底的设备特性描述，是神经植入物能够完成高质量记录和刺激功能所必须的技术前提。

　　《工程行为准则》和《希波克拉底誓言》是适用于神经技术研究的既定指南。在现有技术数据的基础上，对神经植入物的性能和可靠性做出诚实而现实的声明，将防止那些迫切希望得到治疗的患者产生错误的期望。

　　技术和法规提出的挑战

　　在啮齿动物或非灵长类动物长期试验中，神经技术设备的最小尺寸和多通道的特性已经表明它们记录单个神经细胞活动和选择性刺激的能力。研究者认为他们已经非常接近最终的临床应用，但企业见到的却是看到发表的结果与设备开发之间存在的巨大差距。

　　获得基础研究成果后，需要考虑什么方面?设备的组装、与系统的整合以及可行性是将一个设备从实验室阶段转化到科学界广泛应用的关键方面，也是临床研究应用的关键。电缆和连接器必须牢固从而能够允许未经训练的人员来使用;选定的基础材料必须充足和有效，且能够保证质量稳定。即便是在实验室中，也要能够考虑到设备数量的扩大和制备工艺的成熟程度。标准的操作程序应该能够验证仪器生产工程中的目标规格和设备性能。

　　当临床研究或甚至是商业化成为转化研究工作中的一部分，就必须包括具有医疗器械批准和质量管理知识的监管事务专家。正确选择具有资质证明的材料，具有替代来源的供应商，和预期用途、目标规格、设计、机械及电力测试和参数证明的说明文件，这一系列步骤可能会让人厌烦和觉得过于商业化，但实际上，这些考虑因素有助于节省将医疗设备转化需的时间和金钱。

　　体外实验和临床前试验的价值

　　当一个研究成果要转化为人体可用的设备时，安全是最重要的因素。对于神经植入物相关的主动式植入医疗设备，要从电力、电化学和机械安全可靠性测试等方面来开始评估，对医疗器械也要进行生物学评估，检测材料的细胞毒性和体内异物的生物相容性。

　　啮齿动物作为小动物模型，最常被用于对新设备相关假设的概念性验证。对于具有记录和刺激能力的神经植入物，刺激阈值和空间选择性是需要确定的。进一步的研究需要30天甚至更长的时间。这些临床前研究对体内异物反应和设备的长期性能提供了有效的证据。但是，啮齿动物的外周神经远小于人类的，而其脑内神经细胞和血管的密度却更高。转向大动物模型的研究成为临床试验前的最后一步，用于按比例调整设备的规模和转入程序。

　　在多数情况下，需要用更大的阵列覆盖中枢和外周神经系统中下相同结构的靶向区域，设备必须变得更大，因此必须仔细考虑对参数缩放是否会导致电力、电化学和机械参数发生线性或非线性变化，是否能够适应靶向组织的特性。在啮齿动物试验中失败的设计也许可以用于大动物模型，反之亦然。出于道德伦理，主要在猪或羊模型中研究结构、机械和电生理问题，然而它们偶尔会有一些行为导致设备故障，但这却几乎不会发生在人类身上。

　　一期临床研究可以获得效果和副作用的认知反馈，比如截肢后手臂神经电刺激感觉反馈产生的抓握力感知，以及更复杂感知的评估，这是无法在任何动物模型中实现。只有人们可以决定这种治疗方法的益处是否大于风险和副作用。因此，尽管研究结果证明了新型治疗方案的可行性，但要获批可用于广泛患者群体的新医疗设备，还有很长的路要走。

　　来自学术界和市场的挑战性

　　学术界的许多职位都不是终身任期，是要对研究者的综合表现进行评估，包括他们发表文章的数量和发表期刊的影响因子，因此，科学研究通常是不专注于设备的可靠性和需要多年时间才可转化的结果，而是进行实验时间相对较短的概念性验证试验。很多时候，设备的技术和制备准备水平相对较低。由于投资巨大和时间长，企业只有在知识产权得到专利保护后才有兴趣进行投资。平均而言，从一个科学想法转化成获批的医疗设备需要大于12年的时间，甚至从一个创新的设计理念转化成一期临床研究都需要5到10年的时间。

　　投资者需要被科学想法最终能转化为成功产品和带来客观的回报的说法所说服才会进行投资。在过去的二十年中，已经通过风险投资、家族办公室投资、慈善资金以及个人和互联网与制药公司之间的合资企业的战略投资建立了数家神经技术初创公司，以促进生物电子医学的发展。市场和患者的共同作用是医疗设备成功的关键因素，由于经济原因，用于治疗瘫痪者膈肌起搏和抓握的医疗设备，和视网膜假体等成果都成功上市却遗憾退出。

　　大型医疗设备公司凭借其可用于脊髓、迷走神经和深部脑刺激的植入式脉冲发生器，以及中等规模的人工耳蜗植入公司，可以深入患者市场。而一些其他公司则专注于为神经科学提供研究工具和设备，且主要是在应用于非人类灵长类动物和其他动物模型中。对于后者，医疗器械法规并不适用，设备不需要持续使用几十年(但需要几天到几个月)，设备失败也并不需要必须召回产品或引发诉讼案件，研究人员可以从这种商业模型中获益。

　　结论和建议

　　将研究概念转化为临床应用与神经科学的基础研究十分不同。因此，转化研究应该作为神经科学技术的独立研究方向。与基础研究相比，转化研究追求的质量标准更高且更接近医疗设备开发的标准，用以弥合概念性验证和公私合作商业化之间的差距。

　　转化研究需要耗时更长来专注于设备的重现性和可靠性，因此应该有更加充足的公共资助手段来鼓励研究人员，比如为相关研究项目提供更长周期的资助，有助于留住科研人员，并尽早预防行业变化。

　　科学界对可靠性和可重复性研究的认可将有助于增加这类研究的发展。例如，科学期刊可以在选择和审查过程中明确考虑转化研究的成果。

　　可以肯定的是，除了耳蜗植入，迷走神经和深部脑刺激以外，神经技术领域还可以写出更多成功案例。这些案例的先决条件不仅包括高分论文的发表，还包括高影响力研究，以期将更多基于神经植入物的新型治疗方法，应用更广阔的临床实践中。